制药设备防控生产过程中污染的措施

篇2：制药设备在生产中被污染的防控措施的说明

在制药生产中影响药品质量的因素很多，其中很重要的因素是来自各种污染。如何解决污染问题，是保证药品质量的一个重要方面。

1影响药品质量的要素

药品的质量关系到患者的用药安全，要生产出优质合格的药品，必须具备3个要素：(1)合格的人员；(2)符合GMP的软件，如合理的剂型、处方和工艺，合格的原辅材料，各项规格和管理制度等；(3)符合GMP的硬件，包括合格的生产环境与生产条件，符合要求的厂房、设备等。

2制药设备对生产中污染的防控含义

从上可知，生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中，生产环境与生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染的防控包含两层意思，第一设备自身不对药物产生污染，也不会对环境产生污染；第二应具有有效控制污染手段。为此，GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定，其基本点是保证药品质量，防止在生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此，制药设备的设计要符合GMP的要求，减少污染因素，并对污染要有很好的防控。

3制药设备的设计符合GMP的要求

制药设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术、性能等方面，应以设备GMP设计通则为纲，以推进制药设备GMP规范的建立和完善，其具体内容如下：

(1)设备的设计应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠、易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染；

(2)应严格控制设备的材质选择。与药物直接接触的零部件应采用无毒、无腐蚀、不与药品发生化学反应、不释放微粒或吸附药品的材质；

(3)与药物直接接触的设备内表面及工作零件表面，尽可能不设计台、沟、及外露的螺栓连接。表面应平整、光滑、无死角，易清洗、消毒；

(4)设备应不对装置之外的环境造成污染，鉴于每类设备所产生的污染的情况不同，应采取相关的防尘、防漏、隔热、防噪声等措施。

(5)在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置；

(6)无菌制剂的灌或分装设备应在相应的洁净室内运行，局部采用100级层流洁净空气和正压保护；

(7)药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒、耐腐蚀。内表面应电化抛光，易清洗；

(8)当驱动磨擦而产生的微量异物或无法避免使用润滑剂时，应对其部件实施封闭并与工作室隔离，所用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染；

(9)无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件的灭菌，应标明灭菌日期，必要时进行无菌效果验证。设备清洗最好配备CIP及SIP系统；

(10)设备设计应符合标准化、通用化、系列化和机电一体化的要求。实现生产过程的连续密闭，自动检测，这是全面实施设备GMP的保证。

4制药设备对生产中污染的防控手段

制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样性，而制药设备的优劣则反映在能否满足使用要求、符合GMP和对环境污染的防控上。在药品生产中，制药设备是保证药品质量的关键手段，进口泵卡斯特红酒GMP对设备的要求主要针对减少生产过程中的药品污染，达到保证药品质量要求这一目的，制药设备可在功能、外观结构、材料选择、设备验证方面对污染进行防控。

4.1功能方面

4.1.1净化功能

洁净是GMP的要点之一，要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的原则上均应设计净化功能。不同的设备要求的这一功能形式也不尽相同。大致如下：

(1)在工艺上使用气体的设备尤其是气体与药品或直接与药包材接触的设备，气体需要经终端过滤除菌处理，如泡罩包装机的压缩空气；

(2)洗瓶或其它药包材清洗设备，应考虑到工艺用水的洁净度，一般使用注射用水或纯化水，如洗瓶机、胶塞清洗等设备的用水；

(3)生产中产生粉尘的设备应设置除尘机或捕尘机构，如粉碎机、制粒机、压片机等；

(4)在洁净室(区)，通过净化空调系统对各功能间净化并保持相对的压差，可防止粉尘扩散，防止交叉污染。

4.1.2隔离功能

按照GMP要求，制剂生产过程应尽量避免微生物或微粒热原污染，隔离是个好方法。由于无菌产品生产应在高质量环境下进行配料、灌或分装和密封，而其工艺过程中存在许多可变的影响因素，对无菌药品生产提出了特殊要求。而这在制剂设备设计中的一个重要体现是实现生产过程的密闭化，实行隔离技术。

医药工业的隔离技术涉及到水针、粉针、输液等无菌制品以及医疗注射器的生产等诸方面。在无菌生产中，为避免污染，需在无菌生产工序的制剂设备周围设计并建立隔离区，将操作人员隔离在灌装区以外，采取彻底的隔离技术和自动控制系统，最大限度降低操作人员对环境的影响，同时也可以大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。

4.1.3在位清洗及灭菌功能

4.1.3.1在位清洗(CIP)

在药品生产中，设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况下，利用受控的清洗液的循环流动，清洗污垢。GMP明确规定制药设备要易于清洗，尤其是更换产品时，对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌，以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染，消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒，降低或消除微生物及热原对药品的污染。

4.1.3.2在位灭菌(SIP)

SIP是制药设备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系统等。SIP所需的拆装操作很少，容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污染及其他不利影响。

其他灭菌方法也值得关注。如：(1)利用空调系统配置的臭氧发生器对洁净区空气灭菌，能杀死多种致病微生物，有较广的扩散性，无死角，不存在任何有毒残留物，没有二次污染，具有良好的环保性；(2)纯化水出口应设置灭菌装置，保证纯化水的出口质量；(3)缓冲室安装的紫外灯对进入洁净区的工具、物料、包材进行灭菌。

4.1.4在线监测与控制功能

在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个步骤或工序的功能，这也是连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应具有连续性，且工序传输的时间最短，这样可以减少人与药物的接触时间，缩短药物的暴露时间，这应成为设备设计与设备改造中的重要指导思想。生产实践证明：联动机组或生产线能把前后工艺设备有机地衔接成流水线，有效地克服了由于多次转序而造成的交叉污染。

4.1.5安全保护功能

其实质为保证药品质量和保护人身安全，可考虑以下几点：

(1)在易燃、易爆环境中使用的设备，应采用防爆电器，并设有安全报警装置及安全保险装置。如可燃气体报警器；

(2)有些还要考虑在非常情况下的保护，像高速运转的设备的“紧急制动”，高压设备“安全阀”等；

(3)制剂设备中的保护功能，如无瓶止灌、自动废弃、卡阻停车、异物剔除等，应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中的预警、显示、处理等代替人工和靠经验的操作，可减少废品，完善设备的自动操作、自动保护功能。

4.2外观结构方面

制药设备使用牵涉品种、换批，且很频繁，为避免物料的交叉污染与成分发生反应，清除设备内外部的粉尘、清洗粘附物等操作与检查是必不可少的，且要求极为严格。GMP要求设备外形整洁就是为达到易彻底清洁而规定。

(1)强调对整体结构与形体的简化，这是对设备整体及必须暴露的局部(也包括某些直观可见的零件)来讲的。在GMP观点下进行形体的简化，可使设备常规设计中的凹凸、槽、台变得平整简洁，可最大限度地减少藏尘、积污，易于清洗；

(2)对与生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计内置、内藏式。如传动等部分设计成内置式；

(3)与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度值的表面。抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要是不锈钢板材、铸件、焊件等，且抛光的外部轮廓应力求简洁、抛光到位；

(4)包覆式结构是制药设备中最多见的，也是简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆起来密闭，以达到简洁的目的；

(5)润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中、结构复杂，又都与药品生产有关，且设备还有清洗的特定要求。无论何种情况下润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种：一是采用对药物的阻隔；二是对润滑部分的阻隔，以保证在润滑、清洗中的油品、清洗水不与药物原料、中间体、药品成分相接触。

4.3材料方面

GMP规定制造设备的材料不能对药品的性质、纯度、质量产生影响，其所用的材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备与药物等介质接触，或有腐蚀性、有气味的环境下不发生反应，不释放微粒，不易吸着或吸湿等，减少生产中跑、冒、漏、滴等现象，减少火灾、爆炸等安全事故的发生以及减少对环境及药物的污染。无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。

4.3.1金属材料

凡与药物或腐蚀性介质接触及在潮湿环境下工作的设备，均应选用低含碳量的奥氏体不锈钢材质、钛及钛复合材料，对铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造时应谨慎处理。非上述部位可选用其他金属材料，原则上用这些材料制造的零件均应作表面处理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。

4.3.2非金属材料

在制药设备中普通使用非金属材料，选用这类材料的原则是无毒性、不污染，即不应是松散状的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑，密封填料和过滤材质由应注意卫生性能的要求。

4.3.3材料腐蚀的危害

举一例说明腐蚀的危害。某厂用多效蒸馏水机生产注射用水，使用前检验发现热原不合格，操作人员误认为停运时间长的原因。根据以往的验证结果，重新处理管道、贮罐，连续运行3天也就合格了。可是，连续运行了1周也没有合格，操作人员接着查找原因，采用分段检测法，从纯化水的出口到注射用水的出口逐段取水检验，发现多效蒸馏水机的入口水合格，出水口水不合格，问题就在多效蒸馏水机上。又采取了一次分段检测，查找结果是多效蒸馏水机冷凝器的硅胶密封圈受到腐蚀，对蒸馏水造成了污染，把密封圈换成聚四氟乙烯材质的后，问题得到解决，且以后没有发生此类问题。可见，腐蚀影响产品质量。

4.4设备验证方面

GMP始终把药品生产验证作为重要内容，无论什么验证，设备都无一例外地成为验证过程的主要受检硬件。就生产设备而言，验证是指通过联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果重现性等的一系列活动，故其实际意义即模拟生产。GMP对影响药物生产质量的各种因素实施全面控制，核心是保证药品生产全过程在质量控制之下，把药品生产质量事故几率降到最低点。

5结语

作为制药企业的工程技术人员和生产管理人员，必须懂得药物制剂的制造过程以及符合GMP要求的生产管理方法，而合格药品的生产离不开符合GMP要求的制药设备。只有充分理解，并掌握GMP对制药设备的基本要求和管理，才能做好设备的选型、操作、保养、维护等工作，也只有善于从设备这一关键环节去发现其在生产过程中影响产品质量的因素，才能完善设备管理，防止污染发生。

可见，制药设备对生产中污染的防控意义包括：(1)是保证产品质量的基础；(2)是设备功能完善与否的标志；(3)是GMP对制药设备的要求；(4)给GMP验证和接受国家GMP认证提供保证；(5)是设备选择、管理的依据；(6)是生产顺利进行的保障；(7)是设备改造与更新的发展方向

篇3：危险化学品中毒污染事故预防控制措施

目前采取的主要措施是替代、变更工艺、隔离、通风、个体防护和卫生。

(1)替代。预防、控制化学品危害最理想的方法是不使用有毒有害和易燃易爆的化学品,但这一点有时做不到,通常的做法是选用无毒或低毒的化学品替代有毒有害的化学品,选用可燃化学品替代易燃化学品。例如,甲苯替代喷漆和除漆用的苯,用脂肪族烃替代胶水或粘合剂中的苯等。

(2)变更工艺。虽然替代是控制化学品危害的首选方案,但是目前可供选择的替代品很有限,特别是因技术和经济方面的原因,不可避免地要生产、使用有害化学品。这时可通过变更工艺消除或降低化学品危害。如以往从乙炔制乙醛,采用汞做催化剂,现在发展为用乙烯为原料,通过氧化或氯化制乙醛,不需用汞做催化剂。通过变更工艺,彻底消除了汞的危害。

(3)隔离。隔离就是通过封闭、设置屏障等措施,避免作业人员直接暴露于有害环境中。

最常用的隔离方法是将生产或使用的设备完全封闭起来,使工人在操作中不接触化学品。

隔离操作是另一种常用的隔离方法,简单地说,就是把生产设备与操作室隔离开。最简单形式就是把生产设备的管线阀门、电控开关放在与生产地点完全隔开的操作室内。

(4)通风。通风是控制作业场所中有害气体、蒸气或粉尘最有效的措施。借助于有效的通风,使作业场所空气中有害气体、蒸气或粉尘的浓度低于安全浓度,以确保工人的身体健康,防止火灾、爆炸事故的发生。

通风分局部排风和全面通风两种。局部排风是把污染源罩起来,抽出污染空气,所需风量小,经济有效,并便于净化回收。全面通风亦称稀释通风,其原理是向作业场所提供新鲜空气,抽出污染空气,降低有害气体、蒸气或粉尘,在作业场所中的浓度。全面通风所需风量大,不能净化回收。

对于点式扩散源,可使用局部排风。使用局部排风时,应使污染源处于通风罩控制范围内。为了确保通风系统的高效率,通风系统设计的合理性十分重要。对于已安装的通风系统,要经常加以维护和保养,使其有效地发挥作用。

对于面式扩散源,要使用全面通风。采用全面通风时,在厂房设计阶段就要考虑空气流向等因素。因为全面通风的目的不是消除污染物,而是将污染物分散稀释,所以全面通风仅适合于低毒性作业场所,不适合于腐蚀性、污染物量大的作业场所。

像实验室中的通风橱、焊接室或喷漆室可移动的通风管和导管都是局部排风设备。在冶金厂,熔化的物质从一端流向另一端时散发出有毒的烟和气,两种通风系统都要使用。

(5)个体防护。当作业场所中有害化学品的浓度超标时,工人就必须使用合适的个体防护用品。个体防护用品既不能降低作业场所中有害化学品的浓度,也不能消除作业场所的有害化学品,而只是一道阻止有害物进入人体的屏障。防护用品本身的失效就意味着保护屏障的消失,因此个体防护不能被视为控制危害的主要手段,而只能作为一种辅助性措施。

防护用品主要有头部防护器具、呼吸防护器具、眼防护器具、身体防护用品、手足防护用品等。

(6)卫生。卫生包括保持作业场所清洁和作业人员的个人卫生两个方面。

经常清洗作业场所,对废物、溢出物加以适当处置,保持作业场所清洁,也能有效地预防和控制化学品危害。

作业人员应养成良好的卫生习惯,防止有害物附着在皮肤上,防止有害物通过皮肤渗入体内。(

篇4：水体污染防控紧急措施设计导则范本

哈尔滨松花江发生重大水污染事件以后,国家出台了“国家突发环境事件应急预案”的通知。中国石化随后出台了“关于印发《水体环境风险防控要点》(试行)的通知”及设计导则。并在公司内全面铺开整改工作。

水体污染防控紧急措施设计导则

1目的及范围

1.1为防范和控制石化企业发生事故时或事故处理过程中产生的物料泄漏和污水对周边水体环境的污染及危害,降低环境风险,制定本导则。

1.2本导则适用于制定和完善现有石化企业内工艺装置、储运设施、公用设施事故所导致的水体污染防控紧急措施。

1.3其他设施可参照执行。

2总则

2.1石化企业必须具备水体污染防控紧急措施。

2.2在制定水体污染防控紧急措施时应优先考虑利用现有设施。当现有设施不能满足要求时,应制定特殊情况下的防控措施预案,同时应抓紧增补和完善防控设施。

2.3结合现有设施条件,事故时如能够通过转移物料达到避免事故扩大的,应首先进行物料转移。

2.4按发生1处事故设防,但编制预案时应考虑事故连锁反应的可能性。

2.5本导则同现行国家、行业标准规范相抵触时按要求较高者执行。

2.6本导则的执行应与集团公司“水体环境风险预防要点”相结合。

3一般要求

3.1事故识别应从水体环境危害物质生产、储存、运输等各环节、全过程进行分析和评价。

3.2水体污染防控措施应在对以下因素进行识别和分析后确定。

a)水体环境危害物质识别;

b)确定危险源分布位置;

c)确定排水系统服务范围;

d)污水处理能力识别;

e)消防能力确定;

f)事故识别;

g)事故处置过程分析;

h)事故污染物排放控制措施。

3.3应结合全厂总平面布局、场地竖向、道路及排雨水系统现状,以自流排放为原则合理划分事故排水收集系统。

3.4当雨水必须进入事故排水收集系统时应采取措施尽量减少进入该系统的雨水汇水面积。

4装置区

4.1生产、使用水体环境危害物质的装置应采取措施确保事故本身及处置过程中受污染排水的收集。

4.2应根据收集区内生产装置正常运行时及事故时受污染排水和不受污染排水的去向,设置排水切换设施。

5罐区

5.1储存可燃性对水体环境有危害物质的储罐未设置防火堤的应按现行规范设置。现有不能满足防火及储存泄漏物料要求的防火堤应进行完善。

5.2非可燃性对水体环境有危害物质的储罐应设置围堰或事故存液池,围堰或事故存液池有效容积不宜小于罐组内1个最大储罐的容积。

注:事故存液池指设置于罐区附近的用于收集泄漏物料的设施。

5.3应根据防火堤、围堰内储罐正常运行时污水、废水及事故时受污染排水和不受污染排水的去向,设置排水切换设施。

6事故排水收集

6.1事故排水可利用污水系统、清净水系统收集,排放总管宜采用密闭形式,难以采用密闭形式时应采取安全防范措施。

6.2事故排水收集系统的排水能力应按事故排水流量进行校核。事故排水流量包括物料泄漏流量、消防水流量、清净水流量、雨水流量等。

6.3事故排水收集系统的自流管道可按满流校核。

6.4事故排水收集系统在各装置排水接入处宜设置水封,防止挥发性气体蔓延。

7事故排水储存

7.1应设置能够储存事故排水的储存设施。储存设施包括事故池、事故罐、防火堤内或围堰内区域等。

7.2事故储存设施总有效容积:

V总=(V1+V2-V3)ma*+V4+V5

注:(V1+V2-V3)ma*是指对收集系统范围内不同罐组或装置分别计算V1+V2-V3,取其中最大值。

V1--收集系统范围内发生事故的一个罐组或一套装置的物料量。

注:储存相同物料的罐组按一个最大储罐计,装置物料量按存留最大物料量的一台反应器或中间储罐计;

V2--发生事故的储罐或装置的消防水量,m3;

V2=∑Q消t消

Q消--发生事故的储罐或装置的同时使用的消防设施给水流量,m3/h;

t消--消防设施对应的设计消防历时,h;

V3--发生事故时可以转输到其他储存或处理设施的物料量,m3;

V4--发生事故时仍必须进入该收集系统的生产废水量,m3;

V5--发生事故时可能进入该收集系统的降雨量,m3;

V5=10qF

q--降雨强度,mm;按平均日降雨量;

q=qa/n

qa--年平均降雨量,mm;

n--年平均降雨日数。

F--必须进入事故废水收集系统的雨水汇水面积,ha;

7.3罐区防火堤内容积可作为事故排水储存有效容积。

7.4排至事故池的排水管道在自流进水的事故池最高液位以下的容积可作为事故排水储存有效容积。

7.5在现有储存设施不能满足事故排水储存容量要求时,应设置事故池。

V事故池=V总-V现有

V现有--用于储存事故排水的现有储存设施的总有效容积。

7.6应设置迅速切断事故排水直接外排并使其进入储存设施的措施。

7.7事故处置过程中未受污染的排水不宜进入储存设施。

7.8事故池可能收集挥发性有害物质时应采取安全措施。

7.9事故池非事故状态下需占用时,占用容积不得超过1/3,并应设有在事故时可以紧急排空的技术措施。

7.10自流进水的事故池内最高液位不应高于该收集系统范围内的最低地面标高,并留有适当的保护高度。

7.11当自流进入的事故池容积不能满足事故排水储存容量要求,须加压外排到其它储存设施时,用电设备的电源应满足现行国家标准《供配电系统设计规范》所规定的一级负荷供电要求。

8事故排水处置

8.1根据事故时产生不同的环境危害物质,制定合理的后处理措施。

篇5：制药设备生产过程中污染防控措施

制药设备在生产过程中污染的防控措施?

在制药生产中影响药品质量的因素很多,其中很重要的因素是来自各种污染。如何解决污染问题,是保证药品质量的一个重要方面。?

1?影响药品质量的要素

药品的质量关系到患者的用药安全,要生产出优质合格的药品,必须具备3个要素:(1)合格的人员;(2)符合GMP的软件,如合理的剂型、处方和工艺,合格的原辅材料,各项规格和管理制度等;(3)符合GMP的硬件,包括合格的生产环境与生产条件,符合要求的厂房、设备等。

2?制药设备对生产中污染的防控含义

从上可知,生产环境与生产条件、设备是影响药品质量要素的一个方面。而在药品生产中,生产环境与生产条件的污染一般有微生物、粉尘、微粒、腐蚀、差错及交叉污染等。制药设备对生产中污染的防控包含两层意思,第一设备自身不对药物产生污染,也不会对环境产生污染;第二应具有有效控制污染手段。为此,GMP对直接参与药品生产的制药设备作了若干个指导性规定,其基本点是保证药品质量,防止在生产过程对药物可能造成的各种污染,以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。因此,制药设备的设计要符合GMP的要求,减少污染因素,并对污染要有很好的防控。

3?制药设备的设计符合GMP的要求

制药设备在制药GMP这一特定条件下的产品设计、制造、技术、性能等方面,应以设备GMP设计通则为纲,以推进制药设备GMP规范的建立和完善,其具体内容如下:

(1)设备的设计应符合药品生产及工艺的要求,安全、稳定、可靠、易于清洗、消毒或灭菌,便于生产操作和维修保养,并能防止差错和交叉污染;

(2)应严格控制设备的材质选择。与药物直接接触的零部件应采用无毒、无腐蚀、不与药品发生化学反应、不释放微粒或吸附药品的材质;

(3)与药物直接接触的设备内表面及工作零件表面,尽可能不设计台、沟、及外露的螺栓连接。表面应平整、光滑、无死角,易清洗、消毒;

(4)设备应不对装置之外的环境造成污染,鉴于每类设备所产生的污染的情况不同,应采取相关的防尘、防漏、隔热、防噪声等措施。

(5)在易燃、易爆环境中使用的设备,应采用防爆电器并设有消除静电及安全保险装置;

(6)无菌制剂的灌或分装设备应在相应的洁净室内运行,局部采用100级层流洁净空气和正压保护;

(7)药液、注射用水及净化压缩空气管道的设计应避免死角、盲管。材料应无毒、耐腐蚀。内表面应电化抛光,易清洗;

(8)当驱动磨擦而产生的微量异物或无法避免使用润滑剂时,应对其部件实施封闭并与工作室隔离,所用的润滑剂不得对药品、包装容器等造成污染;

(9)无菌设备的清洗,尤其是直接接触药品的部位和部件的灭菌,应标明灭菌日期,必要时进行无菌效果验证。设备清洗最好配备CIP及SIP系统;

(10)设备设计应符合标准化、通用化、系列化和机电一体化的要求。实现生产过程的连续密闭,自动检测,这是全面实施设备GMP的保证。

4?制药设备对生产中污染的防控手段?

制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样性,而制药设备的优劣则反映在能否满足使用要求、符合GMP和对环境污染的防控上。在药品生产中,制药设备是保证药品质量的关键手段,GMP对设备的要求主要针对减少生产过程中的药品污染,达到保证药品质量要求这一目的,制药设备可在功能、外观结构、材料选择、设备验证方面对污染进行防控。

4.1?功能方面

4.1.1?净化功能

洁净是GMP的要点之一,要达到这一标准就必须在药品加工中,凡有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的原则上均应设计净化功能。不同的设备要求的这一功能形式也不尽相同。大致如下:

(1)在工艺上使用气体的设备尤其是气体与药品或直接与药包材接触的设备,气体需要经终端过滤除菌处理,如泡罩包装机的压缩空气;

(2)洗瓶或其它药包材清洗设备,应考虑到工艺用水的洁净度,一般使用注射用水或纯化水,如洗瓶机、胶塞清洗等设备的用水;

(3)生产中产生粉尘的设备应设置除尘机或捕尘机构,如粉碎机、制粒机、压片机等;

(4)在洁净室(区),通过净化空调系统对各功能间净化并保持相对的压差,可防止粉尘扩散,防止交叉污染。

4.1.2?隔离功能

按照GMP要求,制剂生产过程应尽量避免微生物或微粒热原污染,隔离是个好方法。由于无菌产品生产应在高质量环境下进行配料、灌或分装和密封,而其工艺过程中存在许多可变的影响因素,对无菌药品生产提出了特殊要求。而这在制剂设备设计中的一个重要体现是实现生产过程的密闭化,实行隔离技术。

医药工业的隔离技术涉及到水针、粉针、输液等无菌制品以及医疗注射器的生产等诸方面。在无菌生产中,为避免污染,需在无菌生产工序的制剂设备周围设计并建立隔离区,将操作人员隔离在灌装区以外,采取彻底的隔离技术和自动控制系统,最大限度降低操作人员对环境的影响,同时也可以大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。

4.1.3?在位清洗及灭菌功能

4.1.3.1?在位清洗(CIP)

在药品生产中,设备的清洗和灭菌是驱除微生物污染的主要手段。CIP是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、自动控制和监控要求的一整套技术系统。其能在尽可能不拆卸、不挪动设备和管道的情况下,利用受控的清洗液的循环流动,清洗污垢。GMP明确规定制药设备要易于清洗,尤其是更换产品时,对所有设备、管道及容器等按规定必须彻底清洗和灭菌,以消除活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质的交叉污染,消除冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物和不溶性微粒,降低或消除微生物及热原对药品的污染。

4.1.3.2?在位灭菌(SIP)

SIP是制药设备GMP达标的另一个重要方面。可采用SIP的系统主要是无菌生产过程的管道输送线、配制釜、过滤系统、灌装系统、水处理系统等。SIP所需的拆装操作很少,容易实现自动化、从而减少人员原因导致的污染及其他不利影响。

其他灭菌方法也值得关注。如:(1)利用空调系统配置的臭氧发生器对洁净区空气灭菌,能杀死多种致病微生物,有较广的扩散性,无死角,不存在任何有毒残留物,没有二次污染,具有良好的环保性;(2)纯化水出口应设置灭菌装置,保证纯化水的出口质量;(3)缓冲室安装的紫外灯对进入洁净区的工具、物料、包材进行灭菌。

4.1.4?在线监测与控制功能

在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统,能自动完成几个步骤或工序的功能,这也是连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应具有连续性,且工序传输的时间最短,这样可以减少人与药物的接触时间,缩短药物的暴露时间,这应成为设备设计与设备改造中的重要指导思想。生产实践证明:联动机组或生产线能把前后工艺设备有机地衔接成流水线,有效地克服了由于多次转序而造成的交叉污染。

4.1.5?安全保护功能

其实质为保证药品质量和保护人身安全,可考虑以下几点:

(1)在易燃、易爆环境中使用的设备,应采用防爆电器,并设有安全报警装置及安全保险装置。如可燃气体报警器;

(2)有些还要考虑在非常情况下的保护,像高速运转的设备的“紧急制动”,高压设备“安全阀”等;

(3)制剂设备中的保护功能,如无瓶止灌、自动废弃、卡阻停车、异物剔除等,应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中的预警、显示、处理等代替人工和靠经验的操作,可减少废品,完善设备的自动操作、自动保护功能。

4.2?外观结构方面

制药设备使用牵涉品种、换批,且很频繁,为避免物料的交叉污染与成分发生反应,清除设备内外部的粉尘、清洗粘附物等操作与检查是必不可少的,且要求极为严格。GMP要求设备外形整洁就是为达到易彻底清洁而规定。

(1)强调对整体结构与形体的简化,这是对设备整体及必须暴露的局部(也包括某些直观可见的零件)来讲的。在GMP观点下进行形体的简化,可使设备常规设计中的凹凸、槽、台变得平整简洁,可最大限度地减少藏尘、积污,易于清洗;

(2)对与生产操作无直接关系的机构,应尽可能设计内置、内藏式。如传动等部分设计成内置式;

(3)与药物接触部分的构件,均应具有不附着物料的低粗糙度值的表面。抛光处理是有效的工艺手段。抛光的物件主要是不锈钢板材、铸件、焊件等,且抛光的外部轮廓应力求简洁、抛光到位;

(4)包覆式结构是制药设备中最多见的,也是简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆起来密闭,以达到简洁的目的;

(5)润滑是机械运动所必需的,在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中、结构复杂,又都与药品生产有关,且设备还有清洗的特定要求。无论何种情况下润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触,包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种:一是采用对药物的阻隔;二是对润滑部分的阻隔,以保证在润滑、清洗中的油品、清洗水不与药物原料、中间体、药品成分相接触。

4.3?材料方面

GMP规定制造设备的材料不能对药品的性质、纯度、质量产生影响,其所用的材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备与药物等介质接触,或有腐蚀性、有气味的环境下不发生反应,不释放微粒,不易吸着或吸湿等,减少生产中跑、冒、漏、滴等现象,减少火灾、爆炸等安全事故的发生以及减少对环境及药物的污染。无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。

4.3.1?金属材料

凡与药物或腐蚀性介质接触及在潮湿环境下工作的设备,均应选用低含碳量的奥氏体不锈钢材质、钛及钛复合材料,对铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造时应谨慎处理。非上述部位可选用其他金属材料,原则上用这些材料制造的零件均应作表面处理。其次,需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不应出现不锈钢件配用普通螺栓的情况。

4.3.2?非金属材料

在制药设备中普通使用非金属材料,选用这类材料的原则是无毒性、不污染,即不应是松散状的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑,密封填料和过滤材质由应注意卫生性能的要求。

4.3.3?材料腐蚀的危害

举一例说明腐蚀的危害。某厂用多效蒸馏水机生产注射用水,使用前检验发现热原不合格,操作人员误认为停运时间长的原因。根据以往的验证结果,重新处理管道、贮罐,连续运行3天也就合格了。可是,连续运行了1周也没有合格,操作人员接着查找原因,采用分段检测法,从纯化水的出口到注射用水的出口逐段取水检验,发现多效蒸馏水机的入口水合格,出水口水不合格,问题就在多效蒸馏水机上。又采取了一次分段检测,查找结果是多效蒸馏水机冷凝器的硅胶密封圈受到腐蚀,对蒸馏水造成了污染,把密封圈换成聚四氟乙烯材质的后,问题得到解决,且以后没有发生此类问题。可见,腐蚀影响产品质量。

4.4?设备验证方面

GMP始终把药品生产验证作为重要内容,无论什么验证,设备都无一例外地成为验证过程的主要受检硬件。就生产设备而言,验证是指通过联动试车的方法,考察工艺设备运行的可靠性,主要运行参数的稳定性和运行结果重现性等的一系列活动,故其实际意义即模拟生产。GMP对影响药物生产质量的各种因素实施全面控制,核心是保证药品生产全过程在质量控制之下,把药品生产质量事故几率降到最低点。

5?结语

作为制药企业的工程技术人员和生产管理人员,必须懂得药物制剂的制造过程以及符合GMP要求的生产管理方法,而合格药品的生产离不开符合GMP要求的制药设备。只有充分理解,并掌握GMP对制药设备的基本要求和管理,才能做好设备的选型、操作、保养、维护等工作,也只有善于从设备这一关键环节去发现其在生产过程中影响产品质量的因素,才能完善设备管理,防止污染发生。

可见,制药设备对生产中污染的防控意义包括:(1)是保证产品质量的基础;(2)是设备功能完善与否的标志;(3)是GMP对制药设备的要求;(4)给GMP验证和接受国家GMP认证提供保证;(5)是设备选择、管理的依据;(6)是生产顺利进行的保障;(7)是设备改造与更新的发展方向。?